Переклад з англійської мови
JAMA Network 13 червня 2018 року
Метаболічний вплив антипсихотичних засобів на ожиріння та чутливість до інсуліну у молоді
Рандомізоване клінічне дослідження
Джинджер Е. Ніколь,; Майкл Д. Інглінг,; Карен С. Флавін та співавтори
Ключові моменти
Проблема: Вплив першого застосування антипсихотичних засобів на ожиріння та чутливість до інсуліну у молоді.
Результати. У цьому рандомізованому клінічному дослідженні 144 молодих людей віком від 6 до 18 років з розладами соціальної поведінки, які були рандомізовані для отримання арипіпразолу, оланзапіну або рисперидону, протягом 12 тижнів лікування зазнали клінічно значущого збільшення загального та центрального ожиріння, яке було вищим для оланзапіну порівняно з рисперидоном або арипіпразолом; також спостерігалися зниження чутливості до інсуліну та поліпшення поведінки.
Значення. Антипсихотичні препарати широко застосовуються у дітей для лікування розладів соціальної поведінки, але слід ретельно зважувати потенційні переваги та ризики несприятливого впливу на загальне та центральне ожиріння та чутливість до інсуліну, відомих факторів, що сприяють розвитку раннього діабету 2-го типу, серцево-судинних та інших захворювань, пов'язаних з передчасною захворюваністю та смертністю.
Анотація
Важливість. Антипсихотичні засоби широко застосовуються для лікування непсихотичних розладів соціальної поведінки у молоді.
Мета. Характеризувати метаболічний вплив першого застосування антипсихотичних засобів у молоді, використовуючи критерії стандартної оцінки, а саме композиційного складу тіла та чутливості до інсуліну.
Дизайн, місце проведення та учасники. У цьому рандомізованому клінічному дослідженні брали участь молоді люди у віці від 6 до 18 років, які раніше на отримували антипсихотичні засоби, у Сент-Луїс, штат Міссурі, у яких було діагностовано 1 або більше психіатричних розладів та клінічно значущу агресію, і яким призначали антипсихотичні засоби. Учасників зараховували з 12 червня 2006 року до 10 листопада 2010 року. Зарахованих учасників було рандомізовано (1:1:1) на застосування 1 з 3 антипсихотичних засобів, що часто застосовують у дітей з розладами соціальної поведінки. Спостереження проводили протягом 12 тижнів. Дані аналізували з 17 січня 2011 року до 9 серпня 2017 року.
Лікування. Дванадцять тижнів лікування пероральним арипіпразолом (n=49), оланзапіном (n=46) або рисперидоном (n=49).
Основні результати та вимірювання. Первинними результатами були відсотки загального жиру в організмі, які вимірювали за допомогою подвійної енергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DXA), та чутливість до інсуліну в м'язовій тканині, яку вимірювали за допомогою еуглікемічного гіперінсулінемічного клемп–тесту із стабільними ізотопічно міченими маркерами. Вторинні результати включали центральне ожиріння, яке вимірювали за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ) та чутливості до інсуліну в жировій та печінковій тканинах, яку вимірювали за допомогою клемп-тестів з маркерами.
Результати. Всі рандомізовані пацієнти щодо призначеного лікування склали 144 учасники (98 чоловічої статі [68,1%], середній вік [СВ] 11,3 [2,8] років); 74 (51,4%) були афроамериканцями, а 43 (29,9%) мали надмірну вагу або ожиріння на момент включення у дослідження. Для первинних результатів, від включення до 12-го тижня, частка жиру в організмі методом DXA збільшилася на 1,18% в групі рисперидону, на 4,12% в групі оланзапіну та на 1,66% в групі арипіпразолу і була значно більшою для оланзапіну, ніж для рисперидону або арипіпразолу (час за взаємодією з лікарським засобом, P<0,001). Від включення до 12-го тижня інсулін-стимульована зміна швидкості зникнення глюкози збільшилася на 2,30% для рисперидону і зменшилася на 29,34% для оланзапіну та на 30,26% для арипіпразолу, при цьому не було суттєвої різниці між препаратами (час за взаємодією з лікарським засобом, P<0,07 ) Цей первинний показник чутливості до інсуліну значно знизився протягом 12 тижнів в об’єднаних досліджуваних зразках (ефект часу, F=17,38; P<0,001). Для вторинних результатів від включення до 12-го тижня центральне ожиріння за даними МРТ збільшилося, вміст підшкірного жиру для оланзапіну збільшився значно більше, ніж для рисперидону або арипіпразолу (час за лікарським засобом, Р=0,003). Покращення поведінки відзначалося для всіх препаратів.
Обговорення
Результати цього рандомізованого клінічного дослідження, що використовувало стандартні критерії вимірювань ожиріння та чутливості до інсуліну, вказують на те, що 12 тижнів антипсихотичної терапії оланзапіном у молодих людей, що раніше не отримували антипсихотичних препаратів, чинять більш шкідливий вплив на загальне ожиріння за методом DXA, при відсутності більшої користі щодо психічних симптомів, у порівнянні з лікуванням рисперидоном або арипіпразолом. Подібне збільшення підшкірного ожиріння органів черевної порожнини спостерігалося при застосуванні оланзапіну в порівнянні з рисперидоном або арипіпразолом. На відміну від стабільного або прогресуючого зниження вмісту жиру в організмі, який спостерігається в загальній педіатричній популяції у вікових межах цього дослідження, у всіх групах лікування спостерігалося збільшення загального та центрального ожиріння.
У кожній групі також спостерігали зменшення чутливості до інсуліну в одній або більше тканинах порівняно с вихідними показниками, причому об’єднані зразки дослідження свідчить про знижену чутливість у всіх тканинах. Незважаючи на те, що відсутність групи плацебо не дає експериментальної ясності щодо того, чи можуть зміни в межах групи пояснюватися антипсихотичним препаратом, жодні попередні дані не свідчать про те, що швидке настання, несприятливі зміни в ожирінні та чутливості до інсуліну пов'язані з нормальним дитинством або порушеннями соціальної поведінки. Цікаво, що ці несприятливі наслідки виникають при малих дозах і під час застосування препаратів, що класифікуються як препарати з низьким або високим метаболічним ризиком. Слід відзначити, що всі групи лікування мали аналогічне погіршення центрального ожиріння за даними МРТ, причому оланзапін спричиняв більше побічних реакцій, які спостерігалися в більш розширеному підшкірному просторі. Виходячи з попередніх спостережень прогресуючого збільшення ваги, індукованого антипсихотичними препаратами, протягом 1 року або більше з деякими лікарськими засобами і без доказів того, що несприятливий метаболічний вплив антипсихотичних препаратів зазвичай є зворотним при тривалому лікуванні, це дослідження, ймовірно, недооцінює вплив більш тривалого лікування.
Широке використання антипсихотичних препаратів за межами показань у педіатричній популяції з непсихотичними розладами та повідомлення про ризик гіперглікемії, спричиненої лікуванням, та збільшення маси тіла за результатами сурогатних методів аналізу композиційного складу тіла, таких як оцінка ІМТ, визначили необхідність прямої оцінки впливу антипсихотичних препаратів на ожиріння та чутливість до інсуліну у дітей. Результати прямих оцінок впливу лікування на ожиріння та чутливість до інсуліну можна тлумачити, використовуючи знання впливу ожиріння та резистентності до інсуліну на ризику розвитку діабету 2-го типу та серцево-судинних захворювань, поширених захворювань у психіатричних популяціях. Ризик розвитку діабету 2-го типу зазвичай включає збільшення ожиріння з підвищенням вмісту жиру у печінці та рівню циркулюючих ліпідів, що в кінцевому підсумку призводить до зниження чутливості до інсуліну, так що достовірно виміряні зміни чутливості до інсуліну можуть відставати від змін в процесі ожиріння. Вибірка дослідження була дуже репрезентативною для молодих людей, які отримували антипсихотичну терапію, включаючи найчастіші діагнози, часто використовували стимулятори (для яких не було виявлено ніякого захисного метаболічного ефекту), з відповідним расовим/етнічним та статевим різноманіттям, а також з початковими показниками надмірної ваги та ожиріння, що відповідають загальній педіатричній популяції. Включення учасників, що раніше не отримували антипсихотичні препарати, дає змогу краще віднести спостережувані зміни до призначених препаратів та уникати метаболічних ефектів, пов'язаних із переходом на інші антипсихотичні препарати, наприклад, поліпшенням ваги та ліпідів, яке може виникнути при переході з препаратів з більш високим ризиком на препарати з меншим ризиком. У цьому дослідженні загальні показники надмірної вага та ожиріння зросли у 129 учасників, які закінчили дослідження, з показників загальної популяції 31,0% (40 учасників) до 46,5% (60 учасників) всього за 12 тижнів. Нарешті, використання валідованих методів оцінки ожиріння та чутливості до інсуліну покращує наше розуміння впливу лікування, що має відношення до патофізіологічних особливостей діабету 2-го типу, що сприяє поясненню раніше отриманих повідомлень про збільшення випадків діабету 2-го типу у молодих людей, які отримують антипсихотичні препарати.
Висновки
Наведені результати свідчать про міркування щодо ризику та користі застосування антипсихотичних засобів у дітей та підлітків. Несприятливий вплив на ожиріння, більший для оланзапіну, і на 1 або більше показників чутливості тканин до інсуліну, був пов'язаний з усіма досліджуваними препаратами, що свідчить про те, що рішення про застосування антипсихотичного препарату у молодих людей може бути настільки ж важливим, як рішення про вибір препаратів з меншим ризиком. Майбутні дослідження повинні вивчати клінічні показники ризику. Незважаючи на те, що сильні докази мотивують застосування антипсихотичних препаратів для лікування певних станів (наприклад, дитячої шизофренії), більшість педіатричних антипсихотичних засобів застосовується за межами показань для лікування непсихотичних порушень соціальної поведінки. Можливі психіатричні переваги антипсихотичних препаратів у цій популяції, очевидні в цьому та інших дослідженнях, слід ретельно зважувати проти потенційного розвитку дитячого ожиріння та резистентності до інсуліну, що, в порівнянні з початком у дорослому віці, ще більше підвищує довгострокові ризики діабету 2-го типу, серцево-судинних захворювань та пов'язаних із ними станів.