https://doi.org/10.3109/09513590.2013.852531

 The immune system and aging: a review

Camil Castelo-Branco, Iris Soveral

 Перевод с английского языка

Иммунная система и старение: обзор

 Резюме

Понятие «иммуносенесценции» отражает возрастные изменения клеточных и серологических иммунных реакций, которые влияют на процесс генерирования специфического ответа на чужеродные и аутогенные антигены. Снижение функций иммунной системы с возрастом выражается в повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, более низкой реакции на вакцинацию, увеличении заболеваемости раком, аутоиммунными и другими хроническими заболеваниями. Врожденный и адаптивный иммунный ответ зависит от процесса старения; однако адаптивная реакция, по-видимому, в большей степени обусловлена возрастными изменениями иммунной системы. Кроме того, у пожилых людей отмечена склонность к слабо выраженным хроническим воспалительным процессам с вовлечением в патогенез многих возрастных заболеваний (атеросклероз, болезнь Альцгеймера, остеопороз и диабет). Тем не менее, некоторые люди вступают в пожилой возраст без каких-либо серьезных проблем со здоровьем, это так называемое «здоровое старение». Дисфункция иммунной системы, по-видимому, как-то смягчается в этой популяции, вероятно, благодаря генетическим и экологическим факторам, которые еще предстоит описать. В данном обзоре авторы попытались обобщить текущие знания о влиянии процесса старения на иммунную систему.

 Введение

Старение - сложный процесс, в значительной степени влияющий на иммунную систему. Снижение функций иммунной системы с возрастом выражается в повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, более низкой реакции на вакцинацию, росте заболеваемости раком, аутоиммунными и другими хроническими заболеваниями, характеризующимися провоспалительным процессом [1-5], такими как атеросклероз и сахарный диабет.

Понятие «иммуносенесценции» отражает возрастные изменения клеточного и серологического иммунного ответа, который влияет на процесс генерирования специфических реакций на чужеродные и аутогенные антигены.

Иммунная система представляет собой сложную систему с множеством различных клеток, которые взаимодействуют друг с другом в организме, прямо или косвенно через различные растворимые медиаторы, с целью достижения всесторонней защиты организма от «атак чужеродных организмов» при сохранении контроля нормальной клеточной пролиферации.

Механизмы иммунного ответа делятся на врожденный и адаптивный иммунный ответ. Врожденный ответ включает в себя анатомические и биохимические барьеры и неспецифический клеточный ответ, главным образом опосредованный моноцитами, естественными киллерами и дендритными клетками. Адаптивный ответ обеспечивает антиген-специфический ответ, опосредуемый Т и В лимфоцитами. Процесс старения оказывает влияние на оба типа иммунного ответа; в свою очередь адаптивный ответ, по-видимому, больше зависит от возрастных изменений в иммунной системе [6].

В данном обзоре авторы попытались обобщить текущие знания о влиянии процесса старения на иммунную систему.

 Теории и причины иммуносенесценции

Существует три основные теории для объяснения иммуносенесценции: аутоиммунитет, иммунодефицит и нарушение иммунной регуляции. В таблице 1 приведены некоторые причины и факторы, связанные с иммуносенесценцией.

 Аутоиммунная теория

По мере старения иммунная система человека теряет способность различать чужеродные и нормальные ткани, и иммунные клетки начинают присоединять нормальные ткани организма. В этих условиях возникают такие заболевания, связанные со старением, как артрит.

 Теория иммунодефицита

С возрастом иммунная система больше не может защищать организм от чужеродных организмов, что приводит к разрушительным последствиям.

 Теория нарушения иммунной регуляции

При старении множественные изменения в иммунной системе приводят к нарушению  регуляции между составляющими иммунного процесса, вызывая прогрессирующее разрушение клеток организма.

 С точки зрения эволюции

Иммунная система подвержена эволюционным ограничениям.  Несколько столетий назад люди жили всего лишь 30-50 лет, в наши же дни люди живут 80-120 лет. Это больше, чем прогнозировалось. Такое условие подразумевает антигенную нагрузку, охватывающую десятилетия непредсказуемых эволюционных воздействий.

 Антагонистическая плейотропия

Естественный отбор благоприятствовал генам, предоставляя краткосрочную пользу за счет ухудшения состояния в более позднем периоде жизни. Поэтому иммунная система, вероятно, предназначена для функционирования только до окончания репродуктивного периода, после этого биохимические процессы протекают без предыдущего избирательного давления, направленного на улучшение жизни человека. Инволюция тимуса в раннем возрасте подтверждает эту гипотезу.

 Эндокринная точка зрения

Несколько общих механизмов подчеркивают взаимодействие между эндокринной и иммунной системами: во-первых, клетки иммунной и эндокринной систем имеют рецепторы к цитокинам, нейропептидам и нейротрансмиттерам. Во-вторых, иммуно-нейроэндокринные препараты относятся к обеим системам, а в-третьих, эндокринные медиаторы модулируют иммунную систему, а медиаторы иммунных структур могут влиять на эндокринную систему. Стероидные гормоны могут влиять на иммунный ответ, оказывая воздействие на экспрессию генов в клетках, которые имеют рецепторы к этим гормонам. Более того, иммунные клетки через рецепторы могут связываться со стероидами, гормоном роста, эстрадиолом и тестостероном. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система может подавляться интерлейкином IL-1, фактором некроза опухоли и IL-6, а гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система может влиять на иммунные функции посредством глюкокортикоидов, подавляющих созревание, дифференцировку и пролиферацию иммунных клеток. Гипоталамо-гипофизарная ось также может модулировать иммунную функцию, поскольку гонадотропин-рилизинг гормон также участвует в процессе развития и модуляции иммунной системы (рис. 2).

 Врожденный ответ

Барьерные функции кожи и слизистых оболочек

Кожа и слизистые оболочки представляют собой первую линию защиты от патогенов, осуществляя барьерные и механические функции. С возрастом снижается замена клеток кожи, уменьшается выработка пота и кожного сала и возникают структурные изменения (уплощение дермоэпителиальных соединений, уменьшение числа клеток Лангерганса и меланоцитов; атрофия кожи и подкожных структур) [7-10].

В слизистых оболочках, в которых ресничные клетки играют важную роль, осуществляя механическое удаление патогенов, изменение частоты биения ресничек мерцательного эпителия является спорным моментом, так как некоторые исследования не выявили возрастных различий [11], а другие обнаружили снижение частоты биения ресничек мерцательного эпителия [12]. Кроме того, возможны ультраструктурные нарушения [11].

Секреторный IgA, основной иммуноглобулин в выделениях, наряду с анатомическими и механическими барьерами, представляет собой первую линию защиты от патогенов, которые проникают на поверхность слизистой оболочки. Было обнаружено, что уровни секреторного IgA с возрастом возрастают до 60 лет, а затем незначительно снижаются, по крайней мере, в слюне [13].

 Дендритные клетки

Дендритные клетки (ДК) отвечают за первичное распознавание патогенов, их фагоцитоз, переработку (процессинг) антигенов, миграцию в региональные лимфатические узлы, примирование наивных Т-клеток и регуляцию реакции B клеток и естественных киллерных клеток [14]. Они первыми предупреждают о наличии возбудителя и служат мостиком между врожденными и адаптивными иммунными ответами.

Известны две субпопуляции дендритных клеток: ДК миелоидного происхождения (обычные ДК в крови, интерстициальные ДК в тканях, клетки Лангерганса в коже и ДК, полученные из моноцитов) и ДК лимфоидного происхождения (плазмоцитоидные ДК).

В целом количество ДК в организме, по-видимому, не зависит от здорового старения, хотя количество таких клеток уменьшается в определенных субпопуляциях - клетки Лангерганса в коже [10] и плазмоцитоидные ДК [15] - и в присутствии хронических заболеваний [16].

Для эффективного исполнения функции контрольных сигналов в точках проникновения в организм, ДК распознают консервативные, связанные с патогенами, молекулярные структуры с использованием образ-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors - PRR) [17], включая Toll-подобные рецепторы, функция которых, как было продемонстрировано, нарушается у пожилых людей [18]. Фагоцитоз и миграция также отрицательно влияют на старение через фосфоинозитид 3-киназный сигнальный путь [19].

Влияние старения на воспалительную реакцию и Т-клеточное примирование ДК остаются невыясненными [16], хотя большинство исследований указывают на нарушение воспалительного ответа, которое может быть связано с уменьшением экспрессии IL-15, фактора некроза опухоли (TNF)-α и IFN-α в ответ на вирусные инфекции и вакцины [19-21].

 Естественные киллерные клетки

Естественные клетки-киллеры (Natural killer - NK-клетки) играют важную роль во врожденном иммунном ответе. Они распознают и устраняют клетки, лишенные молекул МНС класса I, без предшествующей сенсибилизации или активации другими клетками; они способствуют поддержанию врожденных и адаптивных иммунных реакций путем выделения различных цитокинов [22,23]. Два основных механизма - цитотоксичность клеток и выделение цитокинов - осуществляются двумя основными субпопуляциями: CD56dimCD16+ NK-клетками, которые являются действительно цитотоксическими клетками с низким образованием цитокинов, и CD56brightCD16- NK-клетками, которые являются менее дифференцированными клетками, основной ответ на активацию которых - производство цитокинов и хемокинов [24].

Широко признано, что число NK-клеток у пожилых людей увеличивается [22,23,25]. Это увеличение, по-видимому, является результатом накопления зрелых клеток в организме и, как таковое, приводит к увеличению популяции CD56dim [26]. Такое увеличение числа NK-клеток не связано с увеличением общей цитотоксичности. Возможно, увеличение числа NK-клеток служит механизмом компенсации снижения цитотоксичности в клетках, вероятно вторичному по отношению к уменьшению секреции перфорина [27].

На моделях мыши была показана миграция естественных киллерных клеток [28,29], хотя в исследованиях у человека не наблюдалось возрастных различий в экспрессии адгезионных или хемокиновых рецепторов [23,30,31]. Вероятно, выделение цитокинов NK-клетками также снижается [31], как и вариабельно сниженный пролиферативный ответ на стимуляцию IL-2 [26].

 Нейтрофилы

Нейтрофилы - недолговечные фагоцитарные клетки, циркулирующие в кровеносных сосудах, до тех пор, пока их не завербуют в очаг инфекции цитокины и хемокины, в основном IL-1 и IL-8. Они первыми реагируют на микробные и паразитарные инфекции и действуют посредством трех основных механизмов: фагоцитоз (требуется опсонизация), выработка активных форм кислорода и дегрануляция (высвобождение ферментов и антимикробных пептидов) и нейтрофильная внеклеточная ловушка  [32,33].

Большинство исследователей полагают, что возраст не влияет на количество нейтрофилов, но вероятно снижается их способность увеличивать продолжительность жизни в ответ на сигналы выживаемости (IFN-1, GM-CSF) в очаге инфекции [34,35 ]. Хемотаксис приводит к адгезии к эндотелиальным клеткам и миграции через них в пораженную ткань. Механизмы адгезии и миграции, по-видимому, остаются незатронутыми [36,37], но все еще неясно, влияет ли хемотаксис на возраст [33,36-38]. Что касается фагоцитоза, большинство авторов согласны с тем, что функция фагоцитов и внутриклеточный респираторный взрыв, необходимый для уничтожения бактерий, снижаются у пожилых людей [36, 39-43]. Дефект фагоцитоза опсонизированных бактерий и образование супероксидов, по-видимому, зависит от сниженной экспрессии CD16 (рецептор Fc) [41]. Предстоит выяснить, как возраст влияет на генерацию нейтрофильных внеклеточных ловушек [44].

 Макрофаги

Макрофаги - тканевые резидентные фагоциты, полученные из циркулирующих моноцитов, и, подобно дендритным клеткам, имеют большое количество  Toll-подобных рецепторов, поэтому они способны распознавать патогены с консервативными патоген-ассоциированными молекулярными структурами и инициировать воспалительный ответ. Тканевые макрофаги играют важную роль в рекрутинге нейтрофилов путем синтеза провоспалительных цитокинов и хемокинов (TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-8 [32]. Они также способны осуществлять процессинг и презентацию антигенов Т-клеткам и участвовать в регуляции адаптивного иммунного ответа [38].

У пожилых людей макрофаги представляют снижение выработки цитокинов (TNF-α и IL-6), в ответ на TLR1/2, но не на другие TLR, которые могут быть причиной менее эффективного набора нейтрофилов и других клеток [45]. Кроме того, TLR-индуцированная экспрессия B7 (B7 - CD80 и CD86 - объединяется либо в CD28, либо CD152 в Т-клетке, продуцируя ко-стимулирующий сигнал) снижается у пожилых людей [46]. Кроме того, они демонстрируют измененную экспрессию молекул МНС класса II (с уменьшением HLA-DR/DQ и повышением HLA-DQ), значение которых остается неясным, но может способствовать снижению реакции Т-клеток [47]. Исследования на моделях мыши показали, что макрофаги у лиц пожилого возраста демонстрируют меньшие уровни МНС [48] после стимуляции IFN-гамма II, нарушение фагоцитоза [49,50] и сниженную способность вырабатывать активные формы кислорода [51], хотя эти результаты еще предстоит воспроизвести на людях.

 Адаптивный ответ

Предшественники лимфоидных клеток

Гематопоэтические стволовые клетки (ГСК) находятся главным образом в костном мозге и отвечают за непрерывное снабжение как миелоидных, так и лимфоидных предшественников, необходимых для адекватного иммунного ответа.

С возрастом пролиферативная способность ГСК уменьшается [52], и наблюдается сдвиг в отношении продуцирования миелоидных предшественников [53, 54]. Предполагается несколько механизмов, включая укорочение теломер [55], эпигенетические изменения, вторичные по отношению к уменьшению метилирования ДНК в ГСК, которые могут быть причиной сдвига в сторону миелоидного ряда (поскольку предшественники миелоидных клеток представляют более низкое метилирование ДНК, чем предшественники лимфоидных клеток) [56-58] и изменения в ГСК, включая цитокины [59].

 В-клетки

Основная функция В-клеток - производство специфических антител в ответ на специфический антиген, и эта функция имеет решающее значение для эффективного ответа против бактериальных инфекций и вакцинации [60]. Высокоаффинные специфические антитела образуются при соматической гипермутации генов иммуноглобулина в «зародышевом центре» вторичной лимфоидной ткани, после чего антитела, секретирующие плазменные клетки, мигрируют в кровоток [61].

В соответствии с уменьшенной способностью ГСК генерировать новые В-лимфоциты, общее количество В-клеток, по-видимому, уменьшается с возрастом [62,63]. Кроме того, уменьшение разнообразия В-клеток наблюдается у людей пожилого возраста, характеризующихся уменьшением нетронутых В-клеток (CD27-; с небольшим количеством соматических мутаций в генах иммуноглобулина) и увеличением количества В-клеток памяти (CD27 +, с множественными соматическими мутациями) [60,62,64]. Эти клетки B памяти обладают повышенной устойчивостью к апоптозу. Кроме того, в некоторых исследованиях описывается подтип B-клеток, называемый «ассоциированные  со старением B-клетки», которые накапливаются с возрастом (возможно, вытесняя наивные B-клетки) [58], которые реагируют на врожденные, но не адаптивные стимулы иммунитета [65], хотя требуется проведение большего количества исследований для разъяснения их роли у людей.

Помимо изменений в субпопуляции В-клеток, возраст влияет и на выработку антител. В ответ на вакцины пожилые люди испытывают более медленный ответ, у них уменьшается клональное распространение плазматических клеток, что коррелирует с уменьшением выработки иммуноглобулина и соответственно низкой аффинностью к антигенам [66]. Несмотря на выработку меньшего числа плазматических клеток, их индивидуальная функция секретирования антител, по-видимому, не нарушается [66], и аппарат соматической гипермутации, по всей вероятности, сохраняется [67].

Кроме того, когда необходим первичный ответ антител в присутствии новых антигенов, у пожилых людей наблюдается отсроченный ответ с более низкими уровнями высокоаффинных антител, который позднее компенсируется клональным распространением, что можно объяснить уменьшением наивного пула B клеток [68]. В целом циркулирующие иммуноглобулины становятся доминирующими среди лиц с соматическими мутациями, что согласуется с их выработкой, главным образом, В-клетками памяти. Также наблюдается повышение уровня аутоантител [69].

На фоне снижения уровня высокоаффинных антител, у пожилых людей нарушается способность гуморального ответа вырабатывать антитела, способные опсонизировать бактерии для нейтрализации при фагоцитозе [70].

По-видимому, три основных нарушения влияют на В-клетки при старении: уменьшение числа наивных В-клеток и, следовательно, нарушение способности реагировать на новые антигены; уменьшение способности клонального распространения В-клеток памяти, что коррелирует с более низким уровнем циркулирующих антител после контакта с ранее известным антигеном, и функциональные нарушения антител с более низкой аффинностью и уменьшением способности к опсонизации.

 Т-клетки

Т-клетки характеризуются присутствием Т-клеточных рецепторов (TCR) и могут быть классифицированы в две основные субпопуляции в зависимости от экспрессии на клеточной поверхности CD4 или CD8. Клетки CD4+, которые распознают антигены в контексте основного комплекса гистосовместимости класса II (MHC), являются в основном регуляторными клетками, тогда как клетки CD8+ - в основном цитотоксические клетки, которые распознают антиген, представленный в молекулах МНС класса I. Обе функции имеют жизненно важное значение в адаптивном и врожденном иммунном ответе.

Абсолютное число Т-клеток с возрастом уменьшается, и подобно В-клеткам это снижение более существенно влияет на субпопуляцию наивных клеток [71]. Дифференцировка Т-клеток происходит в тимусе и приводит к выработке наивных клеток CD4+ или CD8+, которые затем экспортируются на периферию [72]. Во время созревания Т-клетки реорганизуют гены TCR, приводя к образованию фрагментов ДНК, так называемых «Т-рецепторных эксцизионных колец» (TREC), которые использовались как косвенный показатель тимопоэтического потенциала [73, 74]

Инволюция тимуса хорошо известна в литературе и считается основным механизмом, с помощью которого с возрастом снижается пул наивных Т-клеток [72,75]. Это снижение влияет на CD4+ и CD8+ клетки по-разному с большим сокращением числа CD8+ и лучшим сохранением популяции наивных CD4+ клеток [74,76-78]. Вместе с количественном дефектом наивных Т-клеток, были описаны такие функциональные дефекты (особенно в субпопуляции CD8), как антиген-независимая активация и скорость пролиферации. Эти клетки, которые поддерживают наивный фенотип, менее способны продуцировать адекватный ответ при презентации нового антигена [77].

Активация наивных Т-клеток и Т-клеток памяти представляет собой сложный процесс, требующий вмешательства дополнительно стимулирующих молекул после связывания TCR с молекулами MHC [72]. CD28 является важной дополнительно стимулирующей молекулой, присутствующей в Т-клетках, и связывание CD28 с его корецептором (B7, присутствующим в клетках, представляющих антиген) приводит к мощным активационным стимулам для Т-клеток [79]. Присутствие CD28 в Т-клетках уменьшается с дифференциацией клеток от наивных клеток до клеток центральной памяти и затем до клеток эффекторной памяти в результате постоянной антигенной стимуляции и повторных циклов пролиферации [80]. Активация Т-клеток через TCR-CD28, по-видимому, не ухудшается у пожилых людей [81]. Однако с возрастом экспрессия CD28 уменьшается как в CD4+, так и в CD8+ Т-клетках [82, 83], что соответствует уменьшению пула наивных клеток и накоплению высокодифференцированных Т-клеток. CD27, будучи рецептором TNF, подвергается тем же изменениям, что и CD28, с уменьшением экспрессии при дифференцировке Т-клеток [71,72,77]. Таким образом, CD27-/CD28- Т-клетки представляют собой высокодифференцированные эффекторные Т-клетки, которые накапливаются в пожилом возрасте. Они обладают ограниченной пролиферативной способностью, но поскольку они устойчивы к апоптозу, с возрастом наблюдается накопление, главным образом в CD8+ клетках [84]. Однако пролиферативная способность этих CD27-/CD28-клеток, по-видимому, лучше сохраняется в популяции CD4+, поскольку эти клетки поддерживают определенную антиген-индуцированную активность теломеразы [85].

Другим изменением, наблюдаемым в дифференцированных Т-клетках в пожилом возрасте, является приобретение, главным образом в CD8 + клетках, а также в CD4+, маркеров естественных киллеров, таких как CD56 [86-88]. Наличие маркеров естественных киллеров связано с повышенным присутствием цитотоксических молекул [89] и позволяет активировать CD28-T-клетки независимо от TCR и поддерживать их цитотоксическую способность, хотя их пролиферативная способность остается сниженной [89,90].

В заключение следует отметить, что с возрастом Т-клетки подвергаются глубоким изменениям, по-видимому, клетки CD8+ в большей степени, что свидетельствует о том, что клетки CD4+ подвержены более строгим механизмам гомеостаза, учитывая важное значение этих клеток для поддержания функции иммунной системы [91].

Степень повреждения Т-клеток отличается у разных лиц. Определен профиль иммунного риска Т-клеток, характеризующийся «перевернутым соотношением» CD4/CD8 клеток, накоплением CD8+/CD28-клеток и ЦМВ-инфекцией [88,92]. Этот иммунный профиль связан с повышенной смертностью и возрастными заболеваниями [92].

 Инфламейджинг

Возрастное хроническое воспаление (inflammaging - инфламейджинг) относится к хроническому состоянию слабо выраженного воспаления, которое сопровождает процесс старения, характеризующийся повышенным уровнем циркулирующих цитокинов и провоспалительных маркеров [93]. Это связано со многими возрастными заболеваниями, такими как атеросклероз, болезнь Альцгеймера, остеопороз и диабет (рис. 3) [93]. Среди таких провоспалительных цитокинов важную роль играют TNF-α [94], IL1 [95] и IL6 [96]. В таблице 2 показан сдвиг цитокинов в процессе старением. Однако при здоровом старении эти провоспалительные состояния, по-видимому, несколько подавляются противовоспалительными цитокинами, такими как IL-10 [97].

 Выводы

Иммуносенесценция - сложный процесс, который влияет на иммунную систему в целом и отражает способность организма адекватно реагировать на патогены. Нет единой причины, это многоуровневая дисфункция, которая в разной степени выражается у разных людей. В результате у пожилых людей повышена восприимчивость к инфекциям [98], снижен ответ на вакцинацию [66] и хуже ответ на известные и новые антигены. Кроме того, пожилые люди имеют тенденцию к хроническим слабо выраженным воспалительным заболеваниям, которые участвуют в патогенезе многих возрастных заболеваний (атеросклероз, болезнь Альцгеймера, остеопороз, диабет) [95-97]. Кроме того, повышенная распространенность рака связана с возрастным ухудшением функции иммунного контроля [22].  Тем не менее, некоторые люди вступают в пожилой возраст без каких-либо серьезных проблем со здоровьем, это так называемое «здоровое старение». Дисфункция иммунной системы, по-видимому, как-то смягчается в этой популяции, вероятно, благодаря генетическим и экологическим факторам, которые еще предстоит описать.